分子相同性とは何か、それが自己免疫疾患において重要な理由
病原体のタンパク質が私たち自身のタンパク質と十分に似ている場合、免疫系は両方を攻撃するように学習することがあります。これが私たちの仮説の中心にあるメカニズムです。
誤認の一例
免疫系は分子の形によって脅威を認識します。多くの場合これはうまく機能しますが、一部の病原体は構造的に私たち自身のタンパク質と十分に似たタンパク質を持っており、免疫系がその病原体を攻撃するよう学習すると、感染が消えた後もずっと、自身の組織内にあるその「そっくりさん」を攻撃し続けることがあります。これが分子相同性であり、自己免疫疾患がどのように始まりうるかを説明する、最も有力なメカニズムの一つです。
なぜ見つけにくいのか
難しさはその規模にあります。ヒトのプロテオームと病原体のプロテオームは、それぞれ数千のタンパク質を含んでいます。どのペアが交差反応を起こす可能性があるほど似ているかを見極めることは、単なる観察では不可能です。一方のシステムのすべてのタンパク質を他方のすべてのタンパク質と比較し、同一の配列だけでなく部分的な一致も捉えられるだけの精度が必要です。
私たちのアプローチ(予備的な段階として)
この分野における私たち自身の取り組みは、まさにその比較から始まりました――病原体であるアカントアメーバ(慢性疾患や自己免疫関連疾患との関連が文献で示されている生物)と、初期応答および抗原提示に最も直接関わる免疫細胞であるヒトの単球・マクロファージ系との、プロテオーム全体にわたるアラインメントです。結果はあくまで予備的なものであり、私たちもそのように扱っています――交差反応が構造的にあり得る箇所を示す最初の地図であって、完結した因果関係の説明ではありません。プロテオーム規模のアラインメントは、免疫系が病原体と宿主を混同しうる箇所を示すことはできますが、それだけでは、その混同が特定の患者において実際に疾患を引き起こすことを示すことはできません。その関連性は別途立証される必要があります。
その先にあるもの
この予備的なマッピングは、プロテオーム規模で分子相同性のパターンを分類する私たちのシステム「ANA」の基盤となっています。ANAは、このような比較を単発的にではなく体系的に行うために構築されました。私たちの知る限り、現時点で同じ規模で稼働する同等のツールは存在しません。分類作業がこの予備段階を超えて進むにつれ、さらなる知見を公開していく予定です。